Mecanismos moleculares en la apoptosis del cardiomiocito y sus proyecciones patológicas y terapéuticas / Molecular mechanisms of cardiomyocyte apoptosis and their pathological and terapeutical perspectives

La apoptosis junto a la paraptosis y la necrosis constituyen las principales formas de muerte celular conocidas hasta la fecha. La apoptosis se caracteriza por una disminución del volumen celular y a laformación de cuerpos apoptóticos, manteniendo íntegra la membrana plasmática, evitando así el vaciamiento del contenido intracelular y el desarrollo de un proceso inflamatorio. En el cardiomiocito se han descrito dos vías apoptóticas: la tipo I (extrínseca o mediada a través de receptores de muerte) y la tipo II (intrínseca o mitocondrial). Ambas vías convergen en la caspasa 3, que es la responsable de la ejecución final de la apoptosis. Existe apoptosis en varias enfermedades cardíacas, como por ejemplo en la insuficiencia cardíaca de origen isquémico y no isquémico, en el infarto al miocardio y en las arritmias. Debido a que los cardiomiocitos son incapaces de proliferar, su muerte conduce a la pérdida de masa cardíaca, disminución de la capacidad contráctil del miocardio y remodelamiento. Dado que la apoptosis del cardiomiocito contribuye directamente a un deterioro funcional irreversible del corazón y favorece el desarrollo de diversas cardiopatías, el conocimiento de sus mecanismos y blancos moleculares proporcionará novedosas estrategias terapéuticas para la prevención y tratamiento de las diferentes cardiopatías

Sistemas de transducción de señales en la hipertrofia cardíaca / Signaling mechanisms in cardiac hypertrophy

Los cardiomiocitos son células terminalmente diferenciadas que cesan de dividirse inmediatamente después del nacimiento. Esto hace del corazón un órgano muy vulnerable a eventos isquémicos, tóxicos e inflamatorios. La sobrecarga hemodinámica induce hipertrofia cardíaca, produciendo un aumento de sarcómeros y del volumen celular. Aunque la hipertrofia es inicialmente beneficiosa, aumentando el gasto cardíaco, finalmente es deletérea, generando cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca y muerte súbita. El estiramiento mecánico de los cardiomiocitos activa la expresión de genes hipertróficos y de factores de crecimiento cardíacos (agonistas adrenérgicos, Ang II, ET-1, IGF-1, CT-1, FGF-2, TGF-ß, hormonas tiroideas, TNF-alfa, LIF). Estos factores humorales activan diversas vías transduccionales responsables de la expresión de genes hipertróficos. Estas vías son: proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAP kinasas), proteína kinasa C (PKC), proteína kinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y calcineurina. Las MAPKs (ERK, JNK y p38-MAPK) se activan por fosforilación secuencial en cascada. La PKC se activa por receptores acoplados a la proteína Gq. Ambas vías se interrelacionan y controlan factores transcripcionales responsables de la hipertrofia. La calcineurina es una fosfatasa dependiente de CA2+ y CaM que desfosforila y activa a NFAT3. La CaMK activa a MEF2 al disociarlo de una desacetilasa de historia tipo II. MEF2 y NFAT3 son factores transcripcionales que controlan la expresión de genes hipertróficos. El uso combinado de la manipulación mecánica/quirúrgica, animales transgénicos, adenovirus modificados genéticamente e inhibidores químicos farmacológicos, han contribuido a dilucidar las vías transduccionales involucradas en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Sin embargo, recién se están empezando a vislumbrar los mecanismos por los cuales las distintas vías conversan entre sí. Sólo entendiendo la compleja interrelación de las múltiples vías transduccionales se podrán diseñar fármacos que permitan controlar el proceso hipertrófico

Mecanismos moleculares en la remodelación cardíaca patológica por estrés mecánico experimental / Molecular mechanisms on the pathological cardiac remodeling induced by mechanical stress

Recientes estudios han establecido que las fuerzas mecánicas producen efectos importantes en la estructura y función de los distintos tipos celulares del sistema cardiovascular. El estrés mecánico no sólo afecta las propiedades mecánicas de los cardiomiocitos sino que también a la homeostasis de otras células cardíacas y a la composición y estructura de la matriz extracelular. La estimulación mecánica crónica, clínicamente representada por la hípertensión arterial, produce el desarrollo de hipertrofia y fibrosis, procesos celulares centrales de la remodelación cardíaca patológica, ya sea en forma directa o a través de la liberación y/o producción de diversas substancias neuroendocrinas y factores de crecimiento locales. Aunque no se han identificado y caracterizado del todo aquellos elementos que sensan y transducen molecularmente dichos cambios mecánicos, en esta revisión se recopilan los últimos avances en la mecanotransducción cardíaca y su relación con el proceso de remodelación cardíaca patológica, los cuales abren nuevas expectivas farmacoterapéuticas

Expresión génica del sistema renina-angiotensina en cardiomiocitos ventriculares de rata adulta / Genic expression of renin-angiotensin system in ventricular cardiomyocites in adult rats

Se ha postulado la existencia de un sistema renina-angiotensina (SRA) intracardíaco funcional que explica las acciones tróficas de la angiotensia II (AII) sobre las distintas poblaciones celulares, así como la acción preventiva y regresiva de distintos fármacos en la hipertrofia ventricular hipertensiva o secundaria al infarto del miocardio. En este estudio hemos determinado la expresión génica de los componentes del SRA en cardiomiocitos ventriculares de corazón de rata adulta, aislados por perfusión retrógrada con proteasas. La expresión de los RNA mensajeros (mRNA) para angiotensinógeno, renina, enzima convertidora (ECA) y receptor subtipo AT-1 para AII (AT-1R), se evaluó a través de la técnica de transcripción reversa asociada a la reacción en cadena de la DNA polimerasa (RT-PCR), usando oligonucleótidos partidores específicos. El procedimiento de aislamiento celular permitió obtener una población enriquecida de cardiomicitos ventriculares viables (> 95 por ciento), los cuales presentaron actividad contráctil espontánea e inmunorreactividad a anticuerpos dirigidos a proteínas específicas del cardiomiocito. En estas células y en tejidos controles (hígado, riñón y pulmón) se detectaron los mRNA para angiotensinógeno, renina, ECA y AT-1R. Se concluye que los cardiomiocitos ventriculares de rata expresan todos los genes esenciales del SRA,confirmando la existencia de este sistema intracardíaco. Igualmente, la implementación de estas metodologías permitirán estudiar in vitro la regulación del SRA local bajo condiciones fisiológicas y patológicas

Disminución de receptores cardíacos para el factor de crecimiento análogo a la insulina tipo I en la hipertrofia ventricular hipertensiva experimental / Decrease of type I insulin-like growth factor cardiac receptors of the hypertensive experimental ventricular hypertrophy

La hipertrofia ventricular es una respuesta celular a la sobrecarga de presión. Se ha sugerido que el factor de crecimiento análogo a la insulina, tipo I (IGF-I), un polipéptido con mecánismo de acción paracrino y/o endocrino, puede participar como estímulo para el crecimiento celular cardiaco. Usando RIA determinamos los niveles séricos de IGF-I en ratas hipertensas por el mecánismo de Goldblatt de 2 riñones-1 clamp, 9 semanas después de la operación. La hipertrofia ventricular fue evaluada por peso ventricular en relación a peso corporal y por la relación de peso del ventrículo izquierdo al ventrículo derecho. El número de receptores cardiacos de IGF-I de alta afinidad fue determinado por la unión de 125-I IGF-I a las membranas ventriculares a las 3, 6 y 9 semanas siguientes a la cirugía. En relación a los controles, se observó una significativa (p< 0,05) hipertensión sistólica en cada punto: 184 vs 136, 196 vs 131 y 197 vs 136 mmHg, respectivamente. Se documentó hipertrofia ventricular izquierda (relación de peso con VD): 4,8 vs 3,7, 4,6 vs 3,6 y 4,4 vs 3,7. El número de receptores de IGF-I (fmol/mg protein) en los mismos periodos fue 1,6 vs 4,1, 2,3 vs 7,5 y no detectable vs 3,0. Los niveles séricos de IGF-I fueron determinados sólo a las 9 semanas y fueron similares en los animales tratados que en los controles (452 vs 469). Los errores estándar de todos los valores dados fueron menores de 5 por ciento del promedio. La progresiva disminución de los receptores cardiacos de IGF-I puede reflejar un aumento de los niveles tisulares de IGF-I, más aún cuando el nivel sérico de IGF-I no difirió entre los animales tratados y los controles